氘標記的化合物在很多領域中具有廣泛的應用。自從美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了氘代藥物Austedo后，還有許多其它氘代候選藥物正在臨床試驗中，例如d1-JNJ38877605，d3-enzalutamide。由于碳氘鍵的穩定性優于碳氫鍵，氘原子取代在藥物（重藥）有望改善藥物代謝、延長半衰期、提高功效并減少副作用。此外，氘代化合物也被廣泛地應用于機理研究以及NMR譜學研究等。因此，發展簡單、有效的氘代方法具有十分重要的意義。

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醛類化合物來源廣泛、廉價易得。通過醛類化合物的脫羰氘代反應來制備相應的氘代化合物具有很大的優勢。就醛類化合物甲酰基的碳氫/碳碳鍵的解離能（BDE）來講，相比于甲酰基的直接氘代，脫羰氘代將更具挑戰性，至今尚未實現。盡管銠催化醛類化合物的Tsuji-Wilkinson脫羰反應有了很好地發展，但是通常需要較高的溫度（>160 ℃）。因此，在相對溫和的條件下實現銠催化醛的脫羰/氘代反應具有一定的研究價值。

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近日，中國科學院大連化學物理研究所陳慶安（點擊查看介紹）團隊在前期過渡金屬催化脫羰官能團化（Org. Lett.,?2020,?22, 3386–3391;?Angew. Chem. Int. Ed.,?2021,?60, 1583-1587）以及過渡金屬催化含羰基化合物的轉化（Chem. Sci.,?2019,?10, 9560-9564;?ACS Catal.,?2021,?11, 6825–6834;?Angew. Chem. Int. Ed.,?2022,?61, e202207202）等研究的基礎上，利用重水作為氘代試劑，在相對溫和的條件下，又實現了銠催化醛類化合物的Tsuji-Wilkinson脫羰氘代反應，進而合成了一系列高附加值的氘代化合物。

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圖1. 醛的脫羰/氘代反應。

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研究發現溶劑對銠催化的脫羰反應具有較大的影響，當具有較大介電常數的水作為溶劑時，反應效果最佳。

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圖2. 溶劑對銠催化的醛脫羰反應的影響。

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受上述結果的啟發，研究者又繼續探究了銠催化醛的脫羰氘代反應。通過對反應條件的篩選，得出了最佳的反應條件：醛 (0.20 mmol, 1.0 equiv.), [Rh(cod)(OH)]2?(2 mol %), Xantphos (4 mol %), PhNO2?(20 mol %), D2O (1.0 M), 120 °C。

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表1. 銠催化醛脫羰反應的條件優化。

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得到最佳條件后，研究者對銠催化醛的脫羰氘代反應的底物范圍進行了探究。研究表明，含有聯苯、萘、芴、蒽和芘骨架結構的醛都可以有效地轉化為相應的氘代產物；含有烷氧基、含氮基團、Bpin、Cl、Br、吡啶、CN或羧基取代的醛也可適用于該反應體系；含有雜芳基取代的醛、二茂鐵甲醛、對苯二甲醛以及雌酮衍生的醛也可以很好地參與反應。氧雜或者氮雜的脂肪醛由于自身的H/D交換，反應完可以得到超高氘代率的脫羰氘代產物。除此之外，脫羰氘代的策略還可以合成一系列氘代的烯烴（圖3）。此外，這種水促進的脫羰策略可在 90 分鐘內實現芳基醛、烯基醛的高效脫羰。

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圖3. 銠催化醛脫羰反應的底物范圍。

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隨后，作者對該反應的反應機理進行了研究。與其他溶劑相比，當H2O作為溶劑時可以得到70%收率的聯苯產物，TOF 為 52.5?h-1。當氘代的4-苯基苯甲醛在H2O作為溶劑的條件下進行反應時，反應結束后可以得到72%收率的脫羰非氘代產物，證明了反應過程中H/D交換的可行性。而當4-苯基苯甲醛在標準條件下反應5 min時，未檢測到氘代的4-苯基苯甲醛的生成，排除了醛自身與D2O發生H/D交換的可能性。當4-苯基苯甲醛在D2O和H2O的混合溶劑中進行反應時，生成的非氘代與氘代產物的比率為3.3/1，這表明C-H鍵斷裂或形成步驟可能是反應的決速步。對反應中生成的氣體進行氣相分析，研究發現反應中未發現CO2氣體生成，當4-苯基苯甲酸在標準條件下反應時，未檢測到脫羧氘代的產物生成，這表明該反應并非經歷脫羧的過程，而是脫羰的機制進行。此外，研究者在該反應中觀察到了一些配體氧化現象，通過對不同的配體進行對照實驗，發現只有當Xantphos作為配體時才會有利于反應的進行，氧化的膦配體根本不能促進該反應。添加劑硝基苯盡管會促進反應的進行，但是硝基苯也會實現Xantphos的氧化，因此添加的硝基苯的量不能過多。研究者還對該反應進行了放大實驗，進一步證明了該反應的實用性。

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圖4. 控制實驗以及反應機理的研究。

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最后，研究者結合機理實驗探究以及相關文獻報道，對該反應提出了一個可能的反應機理。首先，Rh-OH 物種A與D2O之間發生配體交換，生成RhI-OD物種B；隨后，B與醛1發生氧化加成，生成RhIII-H物種C，這種高價的銠絡合物通過水對其電荷的分散更易形成。RhIII-H物種C通過與D2O之間發生H/D交換，生成RhIII-D絡合物D。緊接著D經歷配體解離，產生具有空配位點的Rh(III) 物種E，隨即CO對Rh(III) 物種E進行逆插入，得到RhIII-配合物F；最后，F發生還原消除，得到脫羰氘代的目標產物2，并且Rh活性催化劑B再生，進入下一催化循環。

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圖5. 銠催化醛的脫羰氘代可能的反應機理。

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總結

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陳慶安團隊發展了一種高效的銠催化醛的Tsuji?Wilkinson脫羰氘代反應，反應條件相對溫和，底物范圍廣泛，產物具有較高的氘代率。其中，D2O不僅可以作為氘代試劑和溶劑，還可以通過分散高價銠物質的累積電荷來促進Rh催化醛脫羰反應的進行。這種脫羰氘代的策略，可以從廉價的醛中方便地獲得許多其他方法難以獲得的氘代化合物，與其他的方法形成一定的互補。

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