用同位素氘取代氫原子需要在分子中添加一個中子。盡管這是一個微妙的變化，但這種被稱為氘化的結構修飾可能會改善藥物的藥代動力學或毒性，與非氘化的藥物相比，可能會轉化為療效和安全性更高的藥物。最初，開發這一潛力的努力主要導致了通過“氘開關”方法開發上市藥物的氘代類似物，如去四苯那嗪，它在2017年成為第一個獲得美國食品藥品監督管理局批準的氘代藥物。在過去的幾年里，重點已經轉移到將氘化應用于新藥發現上，美國食品藥品監督管理局于2022年批準了開創性的從頭氘化藥物替尼。在這篇綜述中，我們強調了藥物發現和開發中氘化領域的關鍵，強調了最近的具有指導意義的藥物化學計劃，并討論了藥物開發人員的機會和障礙，以及有待解決的問題。

藥物化學家在藥物發現和開發中使用多種方法來優化小分子化合物的療效和安全性。其中包括生物均衡性，即用另一種亞結構取代一種亞基以改善原始化合物的一種或多種性質，同時保持其生物活性。例如，用氘取代氫——可以說是最小的化學變化——但可以對各種藥物特性產生重大影響。氘摻入最初被認為只是增加化合物的代謝穩定性，但很明顯，這種修飾的效果遠遠超出了簡單的藥代動力學（PK）改善，對藥物療效和安全性產生了重大影響。

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氘在摻入藥物化合物中使用始于20世紀60年代初，當時發表了兩篇關于d2-酪氨酸和d3-嗎啡的獨立研究，但在隨后的幾年里，只有少數研究跟進了這一主題。然而，在過去的二十年里，氘化越來越多地被用于潛在地改善上市藥物的PK圖譜，這種方法被稱為“氘開關”，類似于手性開關。這一戰略吸引了商業興趣，少數公司將氘化作為其核心技術，并在該領域進行了幾筆授權交易、并購。這樣的投資導致了第一種氘化藥物脫氧四苯嗪的出現，該藥物于2017年獲得美國食品藥品監督管理局的批準。與未經氘化的四苯那嗪相比，這種氘化的類似物顯示出高得多的PK譜，四苯那嗪是一種膀胱單胺轉運蛋白抑制劑，于2008年被批準用于治療與亨廷頓病相關的舞蹈病，這使得劑量和給藥頻率顯著降低。

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雙四苯那嗪的開創性經驗為其他氘開關鋪平了道路。2021年，多激酶抑制劑索拉非尼的氘代產物多納非尼在中國被批準用于治療不可切除的肝細胞癌，目前正在開發用于治療各種癌癥。特別是，在臨床研究中，與索拉非尼進行頭對頭比較時，多納非尼提供了更好的PK特性、更高的療效和更少的不良反應。同年，口服雷德西韋衍生物VV116被批準用于烏茲別克斯坦2019年冠狀病毒病（新冠肺炎）患者的緊急治療。在這種情況下，氘摻入與前藥設計相結合，可以開發出一種口服、生物可利用的抗病毒藥物，其作用機制與瑞德西韋相同。

總的來說，至少有15種化合物正在進行臨床研究，這突出了潛在氘轉換方法的臨床相關性。然而，氘的使用最近已經超越了已經上市的藥物的改進，成為藥物發現過程中不可或缺的一部分，在藥物發現過程的早期階段，氘經常被用于克服PK缺點。2022年9月批準用于治療銀屑病的變構酪氨酸激酶2（TYK2）抑制劑德烏卡替尼是美國食品藥品監督管理局批準的新型氘化藥物的第一個例子。在這里，氘的摻入避免了非選擇性代謝產物的形成，并保留了母體藥物對TYK2相對于屬于Janus激酶（JAK）家族的其他酶的精細特異性。目前，四種新的氘化化合物正在進行臨床研究：BMS-986322和BMS-986202，去乙酰阿替尼的后續候選化合物；替克替班，一種用于遺傳性血管性水腫發作的緩激肽B2受體拮抗劑；以及VX-984，一種用于腫瘤學放射增敏的DNA蛋白激酶抑制劑。

?在這篇綜述中，我們首先簡要介紹氘的性質及其在藥物開發中使用的基本原理。然后，我們詳細闡述了氘對生物活性分子的不同影響。鑒于氘在藥物發現中的應用已經在其他地方進行了綜述，并且一個全面的例子目錄超出了本研究的范圍，我們將重點關注展示氘在藥物研發（R&D）中多方面潛力的最具指導性的例子，主要分析2020年至2022年間發表的主要同行評審研究。我們通過報道氘開關和從頭氘化化合物的成功例子，進一步強調了該領域取得的進展，無論是在市場上還是在管道中。最后，我們分享了我們對藥物開發人員在將氘化藥物從體外環境轉化為市場時面臨的挑戰的看法。