迄今為止批準(zhǔn)的氘開關(guān)

在過去的二十年中，幾家公司投資了氘開關(guān)，吸引了巨大的商業(yè)利益，總交易估計已超過7億美元。.這些努力導(dǎo)致FDA批準(zhǔn)了氘丁苯那嗪和兩種新的候選藥物多那非尼和VV116的開發(fā)，迄今為止分別在中國和烏茲別克斯坦獲得了批準(zhǔn)。在氘丁苯那嗪獲批后的熱情浪潮中，目前至少有15種候選藥物正在臨床試驗中進行評估（表2），其中<>種處于III期，可能在不久的將來獲得批準(zhǔn)。

氘丁苯那嗪，FDA批準(zhǔn)的第一種氘代藥物

如上所述，氘取代在減少CYP同工酶的O-脫烷基化方面特別有效。該特性已被用于合成氘丁苯那嗪（d6-丁苯那嗪;無花果。2和表1和2），第一個獲得上市許可的氘開關(guān)衍生藥物75.其未被修飾的對應(yīng)物丁苯那嗪是囊泡單胺轉(zhuǎn)運蛋白 2 （VMAT2） 的抑制劑，于 1960 年代首次被發(fā)現(xiàn)為抗精神病藥物76.然而，后來證明它對治療不自主運動障礙更有價值，這導(dǎo)致其FDA在2008年批準(zhǔn)了與亨廷頓病相關(guān)的舞蹈病。不幸的是，很快就發(fā)現(xiàn)丁苯那嗪給藥降低了血清素水平，這可能會惡化某些精神病患者的抑郁和自殺意念。這導(dǎo)致FDA發(fā)布了黑匣子警告，限制其在積極自殺或患有未經(jīng)治療的抑郁癥患者中的使用。這種藥物的另一個缺點是，它通過羰基還原酶還原為活性代謝物和隨后CYP2D6介導(dǎo)的O-脫烷基化為無活性的O-去甲基代謝物來代謝，這通常導(dǎo)致亞治療藥物水平需要增加給藥頻率（即每天三次）。

因此，為了改善劑量方案和對治療的依從性，Auspex Pharmaceuticals開發(fā)了一種丁苯那嗪的氘代類似物，d6-丁苯那嗪，由于在兩個軟點摻入D，使活性代謝物更耐CYP2D6的O-脫烷基化。一項評估氘丁苯那嗪與丁苯那嗪在健康志愿者中的PK的I期交叉研究顯示，活性代謝物的暴露增加77，78.結(jié)果，氘丁苯那嗪可以每天給藥兩次，劑量低于丁苯那嗪。2015年，梯瓦制藥公司從Auspex Pharmaceuticals收購了權(quán)利，2017年，氘丁苯那嗪被FDA批準(zhǔn)用于治療兩種舞蹈病。79）和次年的遲發(fā)性運動障礙6.相反，評估兩者的試驗都固定80和靈活性81這種用于治療圖雷特綜合征的重藥物的劑量沒有達到主要終點。目前，氘丁苯那嗪正在III期研究中進行評估，用于治療腦癱患者的不自主運動。

盡管氘摻入可以顯著改善丁苯那嗪的給藥方案，但尚不清楚其改進的PK譜是否比未脫落的化合物具有更好的療效和/或安全性。多年來，一組安慰劑對照研究評估了氘丁苯那嗪在亨廷頓病患者中的有效性和安全性82，83，84?和遲發(fā)性運動障礙85，86，87?和隨后的回顧性分析88，89已經(jīng)表明改進的給藥方案如何更有效地減輕舞蹈病和減輕一些不良副作用，主要是神經(jīng)精神性質(zhì)的副作用。盡管如此，這方面的數(shù)據(jù)仍然相互矛盾，尚無定論。90.因此，顯然需要進行直接的頭對頭臨床試驗，以嚴(yán)格評估氘丁苯那嗪與丁苯那嗪的長期安全性和有效性及其附加臨床價值91.在此之前，建議在給予氘丁苯那嗪時謹(jǐn)慎，不應(yīng)給予有主動自殺傾向，未經(jīng)治療的抑郁癥或肝損傷的患者或服用單胺氧化酶抑制劑，利血平或丁苯那嗪的患者。

從監(jiān)管的角度來看，氘丁苯那嗪代表了氘開關(guān)發(fā)展的一個重要里程碑，并在氘開關(guān)領(lǐng)域建立了更清晰的框架。事實上，它獲得了新化學(xué)實體（NCE）的排他性，這一地位為許可證持有人提供了5年的市場競爭保護。隨后，它通過505（b）（2）途徑獲得批準(zhǔn)，該途徑允許申請人利用已經(jīng)收集的安全性和有效性數(shù)據(jù)來批準(zhǔn)未被證實的對應(yīng)物，即使“批準(zhǔn)所需的一些信息來自不是由申請人進行或為申請人進行的研究，并且申請人尚未獲得參考權(quán)”92.盡管505（b）（2）申請通常包括對先前批準(zhǔn)的藥品的修改，這些藥品不會改變活性物種的化學(xué)結(jié)構(gòu)（即新劑型，給藥途徑和前藥）93，氘丁苯那嗪案已經(jīng)證明，氘代也可能是一種可行的橋接方法，現(xiàn)在至少正在對另外兩種氘代藥物氘代和PXL065進行這種方法。

多納非尼治療肝細(xì)胞癌

索拉非尼是一種多激酶抑制劑，被批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性肝癌和晚期腎癌。盡管其名稱具有誤導(dǎo)性，但多納非尼（d3-索拉非尼;無花果。2和表1和2）是氘開關(guān)的結(jié)果，其中三個D原子摻入索拉非尼吡啶環(huán)上的仲酰胺處。奇怪的是，在文獻中找不到索拉非尼氘化的明確理由，可能是因為索拉非尼的主要循環(huán)代謝物是同樣有效的吡啶N-氧化物。多那非尼由蘇州澤璟生物研發(fā)，于2021年獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于不可切除肝細(xì)胞癌患者的一線治療94以前沒有接受過全身治療的人7，并且正在單獨或聯(lián)合評估用于治療其他癌癥。

在令人鼓舞的I期試驗之后95，96，在II/III期試驗中將多納非尼與索拉非尼進行了比較。盡管每日兩次口服多納非尼1mg的肝細(xì)胞癌患者第200天的藥物吸收和暴露低于每日兩次索拉非尼400mg的患者，但多納非尼治療的患者在穩(wěn)態(tài)（第14天）時的PK值略高于索拉非尼治療的患者（C.max6.6微克毫升?1與 5.0 微克毫升相比?1;平均AUC 45.4小時微克毫升?1與 38.1 小時微克毫升相比?1).此外，作者報告說，多納非尼組的中位總生存期比索拉非尼組長（即12.1個月 vs 10.3個月;風(fēng)險比0.831），不良事件（AEs）的發(fā)生率更低（AEs為25% vs 36%，導(dǎo)致治療暫停和劑量減少;藥物相關(guān)不良事件為38% vs 50% ≥（3）級）97，98.這項研究是第一次頭對頭比較，顯示氘代藥物與非氘代化合物在PK、療效和安

全性方面具有統(tǒng)計學(xué)上的顯著優(yōu)勢。然而，應(yīng)該指出的是，這些結(jié)果是在研究人群中獲得的，該人群占中國患者的大多數(shù)，因此不能推廣到其他人群。最后，一項分析結(jié)果表明，多納非尼在目前的價格下不太可能具有成本效益，遠(yuǎn)高于非專利索拉非尼99.

用于 COVID-116 的 VV19

瑞德西韋是一種廣譜抗病毒藥物，最初由吉利德科學(xué)公司開發(fā)，作為埃博拉病毒感染的潛在藥物，被重新用于COVID-19，并于2020年獲得FDA批準(zhǔn)用于緊急使用100.它是GS-441524的單磷酸酰胺前藥（參考文獻。101），冠狀病毒的RNA依賴性RNA聚合酶的抑制劑，由于涉及其腺嘌呤模擬吡咯三嗪部分的廣泛氧化和開環(huán)反應(yīng)，需要靜脈內(nèi)給藥102.為了規(guī)避這些PK限制，對GS-441524的軟點進行氘代化以減少環(huán)的降解，對核糖片段的羥基進行酯化以得到前藥并提高口服生物利用度，并制備氫溴酸鹽以增加水溶性，產(chǎn)生VV116（圖）。2和表1和2）。在臨床前研究中，VV116顯示出最佳的口服生物利用度以及活性代謝物在SARS-CoV-2靶向組織中的廣泛分布。在SARS-CoV-2感染小鼠模型中，VV116比莫努匹拉韋更有效，莫努匹拉韋是一種經(jīng)批準(zhǔn)用于緊急使用的口服RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑，可將病毒滴度降低到檢測限以下103.

基于在I期研究中獲得的安全性，耐受性和PK的令人鼓舞的結(jié)果，VV116已進入SARS-CoV-2感染患者的國際和注冊臨床試驗（參考文獻）。8).到目前為止，它的功效似乎很有希望。104，但除了一項將VV19與帕克洛維德進行比較的研究外，尚未與其他COVID-116藥物進行直接比較，其結(jié)果尚未公布。與此同時，VV116 已被批準(zhǔn)在烏茲別克斯坦緊急用于 COVID-19 的口服治療。值得注意的是，最近發(fā)現(xiàn)VV116對呼吸道合胞病毒非常有效。具體來說，25毫克公斤?1小鼠VV116的抗病毒作用與100mg kg相當(dāng)?1利巴韋林，一種用于治療這種感染的標(biāo)簽外藥物105.

氘代JAK抑制劑用于自身免疫性疾病和炎癥性疾病

JAK家族由四種非受體酪氨酸激酶（JAK1-3和TYK2）組成，它們參與許多免疫介導(dǎo)疾病的發(fā)病機制。它們的抑制被認(rèn)為是多種自身免疫性和慢性炎癥性疾病的治療選擇114，115.JAK激酶有兩個結(jié)構(gòu)域，一個催化活性JAK同源1（JH1）結(jié)構(gòu)域和一個調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域JAK同源性2（JH2，也稱為假激酶結(jié)構(gòu)域），彼此近端。盡管前一個結(jié)構(gòu)域在不同JAK之間顯示出高序列同源性，但后一個結(jié)構(gòu)域在結(jié)合口袋中具有更大的差異。因此，作為JH1競爭性抑制劑的JAK抑制劑具有中等選擇性，并顯示出嚴(yán)重副作用（例如，感染，心臟相關(guān)事件，惡性腫瘤和血管事件）的風(fēng)險增加，治療邊緣狹窄。出于這個原因，它們目前處于監(jiān)管機構(gòu)的視線之下，并且已經(jīng)對批準(zhǔn)用于治療慢性炎癥性疾病的JAK抑制劑發(fā)出了黑匣子警告。116.因此，最近的興趣集中在針對TYK2（參考文獻。117，118），一種介導(dǎo)IL-12、IL-23和I型干擾素信號傳導(dǎo)的亞型，維持免疫細(xì)胞的信號傳導(dǎo)和功能反應(yīng)119.在這一領(lǐng)域占有特殊和領(lǐng)先的地位的是deucravacitinib。120（圖。2和3以及表3），一種一流的假激酶抑制劑，通過高度特異性的變構(gòu)機制與JH2調(diào)控域結(jié)合，從而使TYK2相對于其他亞型具有出色的選擇性。

Deucravacitinib是百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）發(fā)現(xiàn)命中化合物1后開始的優(yōu)雅而廣泛的藥物化學(xué)活動的結(jié)果（圖）。3）通過高通量篩選。由于化學(xué)精制的迭代循環(huán)，TYK2抑制劑的效力和選擇性均得到改善，并產(chǎn)生了有效和特異性的TYK2抑制劑2（TYK2 JH2 IC500.9 納米;TYK2/JAK1/JAK2 JH1 IC50>50微米;無花果。3）. 不幸的是，該化合物經(jīng)歷了N-脫烷基化反應(yīng)，形成了代謝物3，顯示出選擇性顯著下降（TYK2 IC5042 納米;JAK1 芯片5043 納米;JAK2 芯片5018 nM;無花果。3）. 事實上，甲酰胺的存在在賦予 TYK2 特異性方面起著關(guān)鍵作用，因為它適合獨特的“丙氨酸口袋”，而其他具有較大殘基的激酶則不能耐受。三個D原子的摻入使代謝遠(yuǎn)離甲酰胺，避免了非選擇性代謝物的形成，并導(dǎo)致化合物4的發(fā)現(xiàn)（圖）。3），其具有相同的效力和選擇性，但在N-甲基酰胺的氧化代謝方面比2更穩(wěn)定。后期優(yōu)化最終導(dǎo)致了去烏克拉西替尼，一種有效的口服 TYK2 假激酶結(jié)構(gòu)域抑制劑（TYK2 JH2 IC500.2 納米;K我0.02 nM），相對于其他激酶具有高選擇性（>10，000 nM）9，唯一的例外是JAK1（JAK1 JH2 IC501 納米;K我0.33 nM）。臨床數(shù)據(jù)支持TYK2相對于其他亞型的體外選擇性，表明以治療劑量給予的去氯替尼不會引起JAK1/2/3抑制劑常見的任何有意義的治療相關(guān)實驗室異常（例如，血紅蛋白或中性粒細(xì)胞數(shù)量減少，或血小板穩(wěn)態(tài)改變）121.

基于多種自身免疫性和慢性炎癥性疾病模型的臨床前數(shù)據(jù)122，去克拉替尼進入臨床開發(fā)階段。一項I期試驗表明，該化合物能夠減弱健康志愿者中與自身免疫相關(guān)的多種信號傳導(dǎo)和功能反應(yīng)。122，123.在隨后的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的II期試驗中，盡管該研究在樣本量和持續(xù)時間方面存在局限性，但去烏伐替尼在解決中度至重度銀屑病方面的治療益處是明確的。124.這些數(shù)據(jù)與中度至重度銀屑病患者皮膚活檢樣本中觀察到的IL-23和I型干擾素途徑生物標(biāo)志物的藥效學(xué)變化相關(guān)121.銀屑病相關(guān)臨床體征和癥狀有較大改善的患者也報告生活質(zhì)量結(jié)局顯著改善125.從安全性的角度來看，地克拉伐替尼通常耐受性良好126.鑒于銀屑病的慢性性質(zhì)，需要更長時間的更大規(guī)模的試驗來了解與該化合物相關(guān)的風(fēng)險并驗證反應(yīng)的維持。因此，地烏伐替尼在 1 年 COVID-19 大流行期間進行了一項治療中度至重度斑塊狀銀屑病 （POETYK PSO-2020） 的關(guān)鍵 III 期試驗（參考文獻）。127).與安慰劑和阿普斯特（1mg）相比，評估了單日劑量的去烏克拉替尼（6mg）治療30年的療效和安全性。結(jié)果顯示，地烏克拉替尼在多個終點上優(yōu)于安慰劑和阿普斯特，并且耐受性也很好，AE主要為輕度至中度嚴(yán)重程度。觀察到非嚴(yán)重病毒感染的發(fā)生率略有增加，特別是由于帶狀皰疹再激活引起的病毒感染。值得注意的是，這種AE也與其他JAK抑制劑一起被記錄，與JAK選擇性的差異無關(guān)128.此外，deucravacitinib最近完成了III期POETYK PSO-2試驗和為期2年的POETYK PSO長期擴展試驗。基于這些結(jié)果，它已獲得FDA和EMA批準(zhǔn)用于治療成人中度至重度斑塊狀銀屑病129，并且正在對多種免疫介導(dǎo)的疾病（即銀屑病關(guān)節(jié)炎130、炎癥性腸病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡131).

總體而言，由于其作用機制，deucravitinib有望成為JAK領(lǐng)域的游戲規(guī)則改變者，這使得這種藥物對TYK2具有高度特異性。然而，最近關(guān)于與泛JAK抑制劑相關(guān)的嚴(yán)重不良事件的報告需要徹底的隨訪，因為目前尚不清楚報告的事件是否與針對多種JAK亞型的廣泛活性有關(guān)。

氘摻入也已用于另一種JAK抑制劑蘆可替尼，這是一種JAK1和JAK2抑制劑，被批準(zhǔn)用于口服治療骨髓纖維化、真性紅細(xì)胞增多癥和移植物抗宿主病，以及用于特應(yīng)性皮炎的局部治療。氘代類似物地嘌替尼（d8-蘆可替尼;表1和表2）是最近開發(fā)的132，避免了環(huán)戊基環(huán)周圍的廣泛氧化代謝，并提供更持久的JAK抑制。該化合物口服治療斑禿的III期試驗最近結(jié)束，如果獲得批準(zhǔn)，它將成為繼巴瑞替尼之后第二種FDA批準(zhǔn)的用于脫發(fā)的藥物。Sun Pharma最近宣布將以576.<>億美元收購去哌替尼開發(fā)商Concert Pharmaceuticals5.

用于遺傳性血管性水腫的脫血性

遺傳性血管性水腫 （HAE） 是一種罕見疾病，其特征是皮下和粘膜下組織局部水腫反復(fù)發(fā)作。由于這些發(fā)作主要是由九肽緩激肽 （BK） 的釋放引起的，因此緩激肽 B2 受體 （B2R） 拮抗劑可有效治療 HAE 患者。Icatibant 是一種由 2 種

氨基酸組成的合成擬肽 B<>R 拮抗劑，皮下給藥，被批準(zhǔn)用于治療急性 HAE 發(fā)作133.然而，鑒于其短t，艾卡替班需要多次注射，從而降低治療依從性。?

為了提高患者的依從性，Pharvaris正在開發(fā)deucrictibant（表1和表3）作為口服按需治療134.通過體外微粒體穩(wěn)定性測定判斷，與相應(yīng)的未修飾化合物相比，它具有改進的內(nèi)在清除特性，盡管其氘化的全部原理尚不清楚。此外，當(dāng)在BK靜脈注射后在食蟹猴中口服給藥時，與icatibant相比，這種氘代藥物顯示出更快的起效和更長的療效11.基于健康受試者的早期臨床研究結(jié)果，顯示出良好的安全性和口服生物利用度11，Deucrictibant已被納入II期和III期試驗，用于HAE患者水腫發(fā)作的急性治療和預(yù)防。

VX-984 用于腫瘤學(xué)中的放射增敏

VX-984（表1和表3）是DNA依賴性蛋白激酶（DNA-PKs）的抑制劑。該化合物在嘧啶環(huán)上具有兩個D原子，是用于減輕AO代謝的DKIE的少數(shù)例子之一55，盡管沒有公布這方面的數(shù)據(jù)。DNA-PK是使用非同源末端連接（NHEJ）修復(fù)DNA中雙鏈斷裂（DSB）的酶，并且在腫瘤細(xì)胞對化療和放療的抵抗力中發(fā)揮作用。因此，DNA-PKs的藥理學(xué)抑制劑能夠阻止DSB修復(fù)并增強化療或電離輻射引起的細(xì)胞毒性。在這種情況下，VX-984被證明在體外和體內(nèi)測定中均可作為放射增敏劑，與正常靶細(xì)胞相比，對轉(zhuǎn)化具有更高的治療特異性12，135.VX-984于2017年從Vertex Pharmaceuticals獲得Merck KGaA的許可，并已完成I期試驗，但自2019年以來 ClinicalTrials.gov 沒有發(fā)布有關(guān)該化合物的信息。