摘要：

藥物和生物分子的選擇性氘代正在制藥業(yè)中變得越來越重要，而多不飽和脂肪酸(PUFA)分子與神經(jīng)元和視網(wǎng)膜疾病、動脈粥樣硬化和衰老有關，選擇性地制備多不飽和脂肪酸的方法具有時間周期長、成本昂貴的缺點。本文作者以重水(D2O)為氘源實現(xiàn)了多不飽和脂肪酸和類似的多烯烴特定位點位的選擇性氘代反應，并成功避免了熱力學上更有利的副產(chǎn)物的產(chǎn)生(反式異構(gòu)體和共軛烯烴)。

介紹：

研究表明，多不飽和脂肪酸(PUFAs)的脂質(zhì)過氧化過程(LPO)會導致脂膜受損和蛋白質(zhì)/DNA的損傷。因為LPO的毒性作用涉及許多病理，包括視網(wǎng)膜和神經(jīng)元疾病、動脈粥樣硬化和衰老。因此，開發(fā)一種選擇性H/D交換的方法制備氘代多不飽和脂肪酸對于進一步探索和臨床應用是非常有必要的。然而，目前報道的多不飽和脂肪酸雙烯丙基位置的選擇性氘代的制備只有通過復雜和多步驟的合成程序(全合成)才能實現(xiàn)。

結(jié)果和討論：

本文作者最初的目標是Grotjahn的催化劑1，據(jù)報道這種配合物可以氘代幾種簡單烯烴的烯丙基位置，但在沒有任何動力學控制的情況下只產(chǎn)生最熱動力學穩(wěn)定的產(chǎn)物。由于1的咪唑基部分在整個機理中起著至關重要的作用，作者希望可以通過對這個釕基配合物進行結(jié)構(gòu)修飾，至少可以防止烯烴偶聯(lián)。

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因此，作者制備了具有叔丁基膦取代的配合物2。在丙酮-d6中加入絡合物2、E-Lin和D2O后，可以僅在多不飽和脂肪酸的單烯丙基位置觀察到H/D交換。值得注意的是，沒有任何烯烴從順式到反式異構(gòu)化或共軛的現(xiàn)象。這一特殊的觀察結(jié)果表明，2中膦配體的咪唑基部分可能沒有參與氘代機制。隨后作者用苯基取代了2的咪唑基片段，制備了化合物3。實驗結(jié)果表明這種結(jié)構(gòu)修飾不僅保持了相同的氘代選擇性和動力學控制，而且還具有了更快的氘代速率。隨后作者進一步簡化了催化劑結(jié)構(gòu)并嘗試了其它的配位基團，無膦化合物4在E-Lin的單烯丙基位置的氘代速率方面進一步提高。此外通過對催化劑結(jié)構(gòu)的進一步優(yōu)化和嘗試，作者發(fā)現(xiàn)[CpRu]片段對于催化劑活性起著至關重要的作用。將其替換為其它配體或引入取代基的催化劑5和6均不能催化該反應。

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隨后，作者對含有三個或更多雙鍵底物的雙烯丙基位置上可以進行H/D交換嘗試。當E-Lin被亞麻酸乙酯(E-Lnn)取代時，97%的雙烯丙基和30%的單烯丙基質(zhì)子在室溫下1h內(nèi)實現(xiàn)了H/D交換。此外，使用E-Lnn、E-Ara和E-DHA的混合物(摩爾比為1：1：1)也可實現(xiàn)選擇性的H/D交換，這表明該方法在避免昂貴的多不飽和脂肪酸分離方面具有巨大的潛力。另一方面，因為這些酸中的0.3%到1%預計會解離成相應的羧酸鹽，這些底物的游離酸類似物(即A-Lnn和A-DHA)以較慢的反應速率進行氘代，然后這些羧酸鹽將與烯烴片段競爭到Ru中心的配位。

最后，作者提出可能的機理。除了防止烯烴遷移并因此形成位置異構(gòu)體的烯烴輔助之外，該機理通常用于描述過渡金屬絡合物催化的各種烯烴的順反異構(gòu)化。因此，初始順、順-二烯配位(A)經(jīng)歷氧化加成以形成中間體B，然后金屬遷移配位轉(zhuǎn)化為中間體C并圍繞C?C鍵旋轉(zhuǎn)以生成中間體D。隨后返回到另一η3烯丙基中間體(E)并通過還原消除形成順式產(chǎn)物。計算結(jié)果表明烯丙基中間體B的存在是整個反應機理中的關鍵步驟。

結(jié)論：

作者成功在室溫下使用廉價氘源(D2O)實現(xiàn)了多種多烯烴的選擇性氘代，其中包括幾例具有重要生物學意義的多不飽和脂肪酸。該研究以一種結(jié)構(gòu)簡單且可商業(yè)化的Ru基催化劑，實現(xiàn)了底物的選擇性H/D交換。D2O除了作為氘源外還可有效防止了其它副產(chǎn)物的形成。

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