氘標(biāo)記技術(shù)已成為許多學(xué)科，特別是藥物化學(xué)中長期存在的重要研究工具。事實(shí)上，氘的摻入通常可以改變目標(biāo)化合物的吸收、分布、代謝、排泄和毒性特性。因此，設(shè)計(jì)和使用氘代類似物來修飾化學(xué)或生物藥物，同時提高其整體效力，對于發(fā)現(xiàn)更好的治療方法具有巨大的潛力。

醛在藥物和有機(jī)合成中無處不在，醛基可以通過特定的化學(xué)轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化為各種其他結(jié)構(gòu)單元。氘代醛是構(gòu)建更復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)的理想氘代合成構(gòu)件。因此，開發(fā)高效的合成方法來獲得氘代醛具有重要意義。

現(xiàn)有的氘醛合成策略

經(jīng)典方法

傳統(tǒng)方法主要基于使用適當(dāng)?shù)倪€原劑選擇性還原羧酸衍生物或涉及LiAlD4還原和選擇性氧化的級聯(lián)反應(yīng)以獲得氘代醛。

圖1 合成氘代醛的經(jīng)典策略。^[1]

基于過渡金屬催化的方法

過渡金屬催化的還原羰基化反應(yīng)是構(gòu)建甲酰基-環(huán)糊精鍵的主要策略。例如，使用氘化鉀作為氘化梭從芳基鹵化物（芳基溴化物和芳基碘化物）合成氘代醛。

基于光催化的方法

過渡金屬基光催化劑和有機(jī)染料都可以促進(jìn)直接氘化，為潛在應(yīng)用提供了巨大的合成靈活性。

基于有機(jī)催化的方法

除了過渡金屬催化和光催化之外，基于N-雜環(huán)卡賓（NHC）的催化方法已被廣泛用于解決具有挑戰(zhàn)性的氘代醛的合成任務(wù)。

圖2 TBADT催化醛的氘化反應(yīng)。^[1]

其他化學(xué)計(jì)量方法

除了上述合成策略外，芳甲基和肉桂基鹵化物還可以通過一鍋法轉(zhuǎn)化為氘代醛。該技術(shù)還可用于醛氘化藥物中間體的放大合成。

?用于醛的氘化

我們的 技術(shù)平臺支持廣泛的底物范圍，涉及各種芳香族和脂肪族醛化合物。具體來說，苯環(huán)上帶有各種取代基的苯甲醛基底物，如中性基團(tuán)（異丙基、叔丁基和苯基取代基）、鹵素取代基（氟、氯、溴等、碘）、吸電子基團(tuán)（酯基、氰基）、給電子基團(tuán)（甲氧基、醚和胺取代）、三氟甲基和三氟甲氧基等。一些敏感的官能團(tuán)如硼酸、炔基、烯基也兼容。同時，考慮到藥物分子中廣泛存在雜芳族化合物，我們的平臺也適用于含有雜芳環(huán)的醛，如吡啶、吲哚、喹啉、噻唑等，并可以獲得較高氘化率的產(chǎn)物。除芳香醛外，該平臺還適用于脂肪醛的氘化反應(yīng)，可以獲得更高收率和氘化率的氘化產(chǎn)物。

綜上所述，我們的技術(shù)平臺可以獲得各種醛的氘化有機(jī)化合物，特別適合藥物分子的后期氘化修飾，為氘化藥物的開發(fā)提供了一種高效實(shí)用的方法。

平臺優(yōu)勢

• 反應(yīng)條件溫和
• 高氘率
• 基材范圍廣泛
• 良好的官能團(tuán)相容性