對立體異構體之間相互轉化的影響

氘不僅能夠影響代謝過程，還影響涉及C-H（D）切割步驟的純化學事件，例如對映異構化或差向異構化，這種現象在手性開關的背景下非常重要。通過氘手性開關（DECS）方法在立體中心摻入D可以降低原子提取速率并穩定相互轉化的立體異構體。多年來，DECS一直被用作穩定、分離、表征和施用首選立體異構體的手段，從而提高構型不穩定藥物的治療前景。 DECS首先在丙型肝炎蛋白酶抑制劑特拉匹韋上得到驗證，隨后應用于免疫調節藥物沙利度胺（框2）、來那度胺和阿伐度胺。DRX-164（表1）是阿伐多胺的D穩定（S）對映異構體，在脂多糖刺激后抑制人外周血單核細胞中腫瘤壞死因子（TNF）的產生方面，被證明比（R）-對映異構體的效力高20倍與阿伐度胺相比，DRX-164在骨髓瘤異種移植模型中的療效更高，最近被選為治療血液系統癌癥和實體瘤的臨床候選藥物。

DECS還可用于對兩種立體異構體進行徹底表征并破譯其活性，例如吡格列酮，一種抗糖尿病藥物，作為外消旋體出售，推薦用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的標簽外治療。盡管它的兩種對映異構體同樣抑制線粒體丙酮酸載體，這是一種負責治療效果的機制，但只有1-(S）-對映異構體對過氧化物酶體增殖物激活的受體γ（PPARγ）表現出激動作用，這是一種與不良事件（如體重增加、水腫和骨質流失）相關的脫靶效應。相反，d1-(R）-吡格列酮（PXL065;無花果。2和表1和2）在PPARγ上沒有活性，因此在小鼠中沒有體重增加。在隨后的Ia期研究中，與較高劑量的外消旋吡格列酮相比，PXL065治療導致優先暴露于（R）-對映異構體。由于耐受性良好，PXL065被推進到NASH的II期試驗中。由于缺乏PPARγ激動作用和副作用，PXL065也已在X連鎖腎上腺腦白質營養不良（一種罕見的神經代謝疾病）的臨床前模型中進行了評估，計劃于2023年開始評估其在X連鎖腎上腺腦白質營養不良患者中的臨床療效。

最后，氘代方法已被用于發現針對COVID-19的抗病毒藥物（參考文獻）。，特別是主要蛋白酶的新型抑制劑（M親），鑒于Paxlovid的成功，M的口服組合親抑制劑nirmatrelvir和PK加強劑利托那韋被授權用于緊急使用。在這種情況下，α-酮酰胺通過Ugi多組分反應生成差向異構體混合物。然而，純差向異構體的體外生物學評估表明，（R）-差向異構體比（S）-差向異構體具有更高的抑制效力。值得注意的是，d1-(R）-化合物Y180（表1）在大鼠口服給藥時顯示出（R）-到（S）-差向異構體的低轉化率，并且在小鼠和狗中表現出優異的口服生物利用度。用Y180口服治療改善了感染了Α/B.2.1.1嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒7（SARS-CoV-2）變異株的轉基因人源化ACE2小鼠鼻甲和肺部病毒誘導的組織損傷。最后，在同一轉基因小鼠模型中，Y180-利托那韋組合對奧密克戎變異株的抗病毒活性比尼瑪特雷韋-利托那韋更有效.

對藥物-靶點相互作用的影響：一個懸而未決的問題

H到D開關被認為不會影響分子的生化效力或選擇性分布，因為氘代類似物的電子性質，形狀，大小和空間位阻柔韌性與其未修飾對應物非常相似。這與上述所有示例一致，其中氘代和非氘代版本在體外活動重疊。

然而，最近的一些報告質疑了這種普遍的看法 - 來自不相關和不同的觀點 - 并認為D實際上可能能夠調節藥物 - 靶點相互作用。例如，Ben Abu 等人最近的一項研究。表明人類能夠區分重水的味道（D2O） 來自正常水（H2O），與 D2O 具有比 H 更甜的味道2O，似乎結束了可追溯到1930年代的長期爭議，尤里和法伊拉的一篇論文.在同一項研究中，顯示2O 但不是 H2O處理在人細胞系中瞬時表達時激活TAS1R2 / TAS1R3，甜味的主要受體。有趣的是，計算模擬表明，暴露于D2O 與 H2O促進了大多數受體殘基的結構波動的輕微減弱，特別是那些直接暴露于水環境的受體殘基，整個蛋白質變得更加堅硬。盡管 D 激活 TAS1R2/TAS1R3 的具體分子機制2O仍有待完全確定，這項工作清楚地表明，周圍的重水分子可以觸發TAS1R2 / TAS1R3信號傳導，因此D2O嘗起來對人類來說是甜的。

另一個例子與通過免疫藥物治療管理阿片類藥物依賴有關。這種方法背后的基本原理是，含有與靶藥物結構相似的半抗原的抗體可以產生針對阿片類分子的免疫反應，從而降低其在作用部位的濃度并最小化其藥效學效應。這引起了人們對開發含有氘代海洛因樣半抗原的海洛因疫苗的興趣。事實上，通過假設D可能影響與B細胞受體的結合，從而調節B細胞識別，Janda及其同事。最近比較了宿主對含有非氘代半抗原的海洛因疫苗的免疫反應與其6-模擬（圖。2和表1）。具體而言，兩種半抗原都與高度免疫原性的T細胞依賴性抗原鎖孔帽貝血藍蛋白（KLH）偶聯為載體以產生相應的偶聯物（H交流和 HdAc分別）。值得注意的是，當在小鼠的包容性疫苗研究中比較這些分子時，HdAc-接種疫苗的動物產生

的抗體滴度高于在H中觀察到的動物交流組。表面等離子體共振實驗也顯示，H 對海洛因的結合親和力更強dAc（半最大抑制濃度（IC50） 136 nM） 與 H交流（集成電路50>2微米）。結果，HdAc疫苗在兩種小鼠行為模型（即熱板抗傷害感受和甩尾試驗）中顯示出比H更高的療效交流.作者排除了他們的結果可能是由于水解穩定性方面的差異，這與水解轉化缺乏DKIE的事實一致。然而，負責H增強免疫反應的確切機制dAc疫苗仍有待確定。